Seuraava hän taisteli kenkä-in Hall of Fameen vuonna "Sugar" Shane Mosley tappeluun joka kuvattiin "harvinainen hetki urheilu kun äkillinen tähti nousee mitä on kategorisesti kutsua hyvyys, jotta kärki suuruutta. " (Vivek Wallace East Side Boxing). Cotto voitti taistella melko lähellä pistein vastaan entinen 3 paino mestari (Kevyt, Welterweight ja Light keskisarjan). Vuonna pelaajan Mosley, Cotto tuli vasta kolmas mies lyödä häntä (molemmat Ronalrd "Taavi" Wright ja Vernon Forrest on 2 voittoa kukin yli Mosley).
Kun pitkä rivi kova taistelee tuli suhteellinen Gimme vastaan Alfonso Gomez ("The Contender" mainetta), joka oli 18-3-2 ja etene hyvä voittaa yli Ben Tackie (pistettä) ja Aturo Gatti (KO7). Cotto pysähtyi Gomez ensimmäistä kertaa urallaan (eläkkeelle 5 kierroksen jälkeen). Ensimmäinen tappio: Cotto kohtasi 36-5-0 "Tijuana Tornado" Antonio Margarito 26. heinäkuuta 2008, mitä luokassa taistelu vuonna. Huolimatta 5 tappiot "Tonyn" ennätys, 3 oli hänen ensimmäinen 12 taistelee, 1 oli tekninen päätös ja 1 oli "The Punisher" Paul Williams joka on tällä hetkellä muistuttaa suuri Tommy Hearns.
Margarito oli usein merkitty kaikkein välttää taistelija urheilun, lähinnä yksikään rahaa taistelee oli mennyt tiensä (erityisesti taistella Floyd Mayweather JNR, taistelija monet ovat sanoneet välttää Cotto, ja Williams). Sitä oli määrä taistella päättänyt # 1 Welterweight maailmassa ja hype oli tulossa, koska taistelu oli ensimmäinen puhuttu toisin kuin useimmat taistelee ... tämä vastannut sitä. Cotto ottaen ensimmäisen 5 tai niin kierrosta nyrkkeily kauniisti, totaalisesti outclassing kömpelö mutta säälimätön Margarito.
Paine maksettu pois jälkipuoliskolla taistella Tony hitaasti mutta varmasti alkaa hallita taistelua ja sotkemaan puuvillasta kasvot kunnes Cotto voinut enää jatkaa ja oli TKO'd vuonna 11. kierroksella. Cotto paluu: Cotto seuraava ottelu tulee vastaan Britains Michael Jennings (34-1-0 (16)) vuonna taistelua WBO welterweight otsikko. Millä
julkisti Call for Viestit 2009 …